En pos de la memoria. La lucha contra el Alzheimer

Resumen Latinoamericano / 4 de octubre de 2018 / Joseph Jebelli

La enfermedad de su abuelo le llevó a estudiar neurobiología y especializarse en la investigación contra el Alzheimer. Ahora Joseph Jebelli relata en un libro su búsqueda para encontrar una medicina preventiva, algo que, asegura, podría estar disponible en una década.

Sangre joven

En un solo día, la sangre humana recorre unos 96.000 kilómetros de capilares, venas y arterias, suficientes para dar cuatro veces la vuelta al mundo. Pasa por todos los órganos del cuerpo, pero un cuantioso 25 por ciento de su volumen circula exclusivamente por el cerebro. ¿Por qué? Porque está haciendo mucho más que transportar oxígeno. Además de glóbulos rojos y glóbulos blancos, la sangre transporta más de 700 proteínas en su plasma, la parte fluida de la sangre. Lo que hacen muchas de estas proteínas nos es completamente desconocido. Pero igual que todo lo demás, cambian a medida que envejecemos: algunas desaparecen y otras aparecen más. ¿Qué influencia, pues, se preguntó Wyss-Coray, podían tener estos cambios en el cerebro, y cómo podían afectar a la memoria?

Buscando respuestas, Wyss-Coray empezó a utilizar plasma sanguíneo de ratones jóvenes. Primero organizó un único tipo de laberinto de agua que comprueba la memoria espacial. Conocido como el laberinto acuático de Morris, consiste en que el animal es puesto en una pequeña piscina circular y solo puede escapar nadando en círculo hasta que recuerda la ubicación de una pequeña plataforma oculta bajo el agua. Normalmente un ratón joven encuentra la plataforma muy pronto, mientras que los animales más viejos tienen problemas para recordar dónde está la plataforma y tardan más en encontrarla (es un poco como tratar de encontrar el coche en el parking congestionado de un gran supermercado). Curiosamente, cuando Wyss-Coray inyectó plasma joven en ratones viejos, estos mejoraron su actuación en el laberinto de Morris casi tanto como los ratones jóvenes.

Envalentonado, Wyss-Coray pasó a investigar lo que sucedía a nivel celular. En los mamíferos, especialmente en los humanos, el aprendizaje y la memoria están asociados con los circuitos cerebrales del córtex cerebral y el hipocampo. El número y la intensidad de las células en estas regiones determinan esencialmente lo buenas que son estas facultades cognitivas. Y así, después de realizar la parabiosis en pares de ratones –uno joven y otro viejo–, Wyss-Coray hizo que su equipo tiñese unas finas láminas de su tejido cerebral con un colorante que se une a las neuronas recién nacidas. Sorprendentemente, los ratones más viejos tenían de tres a cuatro veces más neuronas nuevas en su hipocampo que sus parejas más jóvenes. Es más, los ratones jóvenes mostraban el efecto contrario, exhibiendo en cambio una cierta atrofia de nuevas neuronas. Wyss-Coray decidió centrarse luego en el giro dentado, un área del hipocampo que regula la formación de nuevos recuerdos. Lo que descubrió le dejó perplejo. Las neuronas en los ratones más viejos estaban generando más sinapsis y mostrando una LTP intensificada. Su capacidad de recordar estaba mejorando. Y una vez más, los animales más jóvenes mostraban el efecto contrario.

¿Por qué sucedía esto? Sospechó que tenía algo que ver con la forma en que nacen las neuronas en el cerebro adulto. En el cerebro en desarrollo, el nacimiento de nuevas es muy activo. Durante un tiempo se creía que la neurogénesis estaba restringida al embrión, hasta que en los años ochenta la investigación demostró que también tenía lugar en los adultos mediante una población de células madre adultas conocidas como células madre neurales. El hipocampo es una de las pocas regiones cerebrales donde residen los criaderos de NSC. Resulta que estos criaderos están muy cerca de los vasos sanguíneos. Y esto dio que pensar a Wyss-Coray.

¿Qué contenía, pues, la sangre, para producir unos efectos anti-neurogénesis tan profundos? Para averiguarlo, comparó más de sesenta proteínas sanguíneas diferentes de ratones jóvenes y ratones viejos, y hubo una proteína que sobresalió respecto a las demás. La llamó eotaxina y era mucho más abundante en los animales viejos. Pertenecía a una familia de moléculas conocida por tener un papel en el desarrollo cerebral y, extrañamente, en el asma. Aparte de esto, pocas cosas más se conocían de ella. Para descartar la posibilidad de que un incremento de eotaxina fuese inocuo, Wyss-Coray inyectó la proteína en ratones jóvenes y obtuvo el mismo resultado: un descenso de la neurogénesis, una reducción de la LTP, una mejora del aprendizaje y de la memoria en el laberinto acuático.

Esto fue el año 2011, y el resultado parecía demasiado bueno para ser cierto. Efectivamente, cuando el grupo presentó por vez primera su trabajo para su publicación, los editores lo rechazaron precisamente por ello. Después de esto los científicos estuvieron un año repitiendo los experimentos en otro laboratorio. Y una vez más, los datos verificaron la hipótesis. Así pues, el año 2012 Wyss-Coray empezó a investigar lo que sucedía a nivel genético.

Joseph Jebelli de pequeño con su abuelo

En pos de la memoria. La lucha contra el Alzheimer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

En los animales viejos, la sangre joven activaba un gen maestro llamado CREB. Desde comienzos de la década de 1990, el CREB era bien conocido  por su papel estabilizador de la memoria a largo plazo.  Cómo la hace exactamente no está claro, pero hay indicios de que lo hace controlando cómo se activan otros genes. Pero sea como sea el mecanismo, el descubrimiento puso de manifiesto que la sangre joven tiene un efecto profundo y poderoso en la memoria. Wyss-Coray publicó estos descubrimientos en junio de 2014 y la prensa se hizo inmediatamente eco de ellos. Los autores se vieron de repente obligados a rechazar lucrativas propuestas de multimillonarios ancianos, invitaciones exclusivas a fiestas de sociedad y, por supuesto, se vieron sometidos a un diluvio de correos electrónicos de parientes de enfermos implorándoles que aplicasen el descubrimiento a sus seres queridos.

La cosa podía haber terminado así, con el equipo de Wyss-Coray extrayendo sangre, tomando imágenes de hipocampos y cronometrando la actuación de los ratones en el laberinto acuático. Al fin y al cabo, todavía tenían una caleidoscópica serie de proteínas sanguíneas que investigar. Pero un encuentro fortuito con el nieto de un empresario chino les hizo reconsiderar drásticamente cuál sería el siguiente paso que tenían que dar.

El señor Li Wei tenía diez años cuando abandonó la escuela para trabajar para un comerciante de sedas. Hijo mayor de una familia sin recursos de la provincia de Zhejiang, en la China continental, sus hambrientos hermanos no le dejaron otra opción. Siendo todavía un adolescente se trasladó a Shanghai y se abrió camino hasta convertirse en el protegido de una familia de acaudalados inversores y empresarios, aprendiendo todo lo que pudo para regresar algún día a ayudar a su familia. A los veinte años, ayudó a su padre a tirar adelante una pequeña industria textil que estaba agonizando, y a los veintiséis se trasladó a Hong-Kong para poner en marcha su propia fábrica de hilados de algodón. Esto fue en 1949. Hoy su empresa está valorada en casi cinco mil millones de dólares.

Durante su vida, Li amplió su actividad a campos como el mercado inmobiliario, el transporte y las finanzas, hizo generosas donaciones a sociedades filantrópicas y a organizaciones benéficas budistas, se casó y tuvo dos hijas. Según su nieto Alex, que ahora está en la treintena, Li era un hombre vehemente, muy trabajador, que dormía solo cuatro horas al día, no hacía nunca vacaciones ni perdía el tiempo en hobbies; para él hacer dinero era más un juego que una forma de ganarse la vida. “El trabajo era su vida,” me dijo Alex, sentado frente a mí en una sala de reuniones del piso superior del rascacielos de la empresa en Hong Kong. Debajo y al otro lado de la calle estaba Victoria Harbour, con una frenética mezcla de bloques de pisos, marcas de diseño, casas de té y, más allá, los templos de Kowloon. “Él era nuestro modelo, el fundamento de todo lo que teníamos. Por ello fue muy doloroso asistir a su decadencia.”

La familia empezó a intuir que algo no iba bien cuando Li empezó a mostrarse inusualmente agresivo durante las comidas familiares. Mirando hacia atrás, creen que todo empezó en algún momento a finales de la década de 1990; resulta difícil elegir una fecha exacta, porque a Li le apasionaba tanto su trabajo que durante un tiempo la familia pensó que simplemente tenía problemas en la oficina. Pero a mediados de la primera década del siglo XXI, la cosa ya era evidente. Surgieron unos enormes agujeros en la memoria a corto y a medio plazo de Li; de repente, no era capaz de recordar dónde había estado la noche anterior, o los nombres de sus socios en la empresa con los que llevaba años trabajando. El único pasatiempo que tenía, el juego de mesa Xiangqi (una especie de ajedrez chino), se había convertido en un enigma total; inadvertidamente, empezó a hacer sus propias reglas para compensar su desconcierto. Horrorizados ante la posibilidad de perder al hombre que Alex describía como su “superhombre”, la familia contrató a un grupo de enfermeras y trató de dispensarle todos los cuidados y tratamientos disponibles.

Esto se hizo con suma discreción. En China, y en otros muchos países del extremo oriente asiático, el Alzheimer es una enfermedad muy estigmatizada. La traducción china del Alzheimer es algo más o menos así: “retraso mental de los viejos”, me confesó Alex mientras su asistente nos servía un vaso de agua caliente (una tradición china). “Recientemente ha sido rebautizada como enfermedad ‘de la regresión cerebral’, pero siempre ha sido un tabú. Y las residencias geriátricas no son muy populares aquí, porque para los chinos lo normal es cuidar de tus padres hasta que mueren. Ingresarlos en una residencia es visto casi como un acto irresponsable.”

Durante años, la familia trató de ocultar el estado de Li a los desconocidos, temerosos de lo que la gente –en especial sus socios y clientes– pudiesen pensar. Pero en 2009 algo extraordinario les obligó a ser claros. Li, que entonces ya había cumplido los 86, estaba entrando en la fase final del Alzheimer. Se pasaba el día durmiendo, tenían que darle la comida con cuchara, como a un niño, apenas reconocía a su familia y entraba y salía del hospital por diversos problemas médicos. Durante una de estas visitas al hospital recibió una transfusión de plasma sanguíneo como parte de un procedimiento rutinario. El resultado fue milagroso.

“Antes de la transfusión no decía nada; era como un niño de uno o dos años,” me explicó Alex. “Pero después miró a mi madre y le dijo: ‘quiero ir a casa’”.
“Mi madre le dijo: ‘De acuerdo; avisaré al chófer’”.
“Luego él dijo: ‘Está bien, pero vamos abajo a esperarle’”.
“A lo que mi madre replicó: ‘¿Por qué no te esperas aquí, por si vienen las enfermeras?’
“Y él dijo: “Mira, haremos esto:  te esperas aquí y yo esperaré el coche abajo.”
“¡Estaba manteniendo un diálogo!”, exclamó Alex sin dar crédito a lo que oía. Estaba negociando. Para nosotros era un salto enorme.”

La cosa no acabó allí. Li recordó las caras y los nombres de antiguos empleados suyos. Incluso habló con ellos de negocios y de temas de actualidad. Experimentó momentos de “plena lucidez”, según Alex, que duraron unos cuatro días. No fue mucho, pero a la familia le pareció una eternidad.

Tampoco fue un golpe de suerte. Li recibió el mismo tipo de transfusión otras tres veces, y cada vez el resultado fue parecido. Los médicos del hospital estaban perplejos. No querían reconocer explícitamente que las mejoras de Li las habían causado las transfusiones de plasma joven, para no dar una falsa sensación de esperanza. Los familiares de Li aceptaron agradecidos lo que les habían dado y tomaron nota subrepticiamente de los hechos por si en el futuro podía ser de utilidad. No sabían nada de los experimentos que se estaban realizando en Estados Unidos, hasta que un día de primavera del año 2013, Alex decidió compartir la historia con Karoly Nikolich, un amigo de la familia que era científico.

“Le hablé inmediatamente del trabajo de Tony Wyss-Coray,” me dijo Nikolich, desde su despacho en Palo Alto, California. Le acababa de pedir que me contase cómo había comenzado aquella nueva terapia, y él sonrió. Para él eran las cinco de la madrugada –la hora en que suele levantarse– y estábamos hablando por Skype. Iba informalmente vestido y estaba relajado, pero su aspecto era el de un severo empresario. “Después llamé a Tony y le dije: ‘¿No es increíble?’ Reconoció que era la primera vez que oía hablar de una situación humana en la que esto podía ser de utilidad. Estábamos embelesados.”

Alex había hablado de su abuelo con el profesor húngaro mientras comían en Hong Kong. Aunque Nikolich trabajaba sobre todo en Stanford, también ejercía de consejero científico para la familia en las incursiones que hacían como inversores en el campo de la biotecnología. Poco después de su conversación, los dos empezaron a pensar de qué modo podían hacer algún progreso. Un ensayo financiado por el gobierno era impensable; las cosas ya eran normalmente difíciles, y lo serían todavía más en el caso de la financiación de un proyecto basado en las observaciones anecdóticas de un solo paciente. Así pues, Alex decidió financiar él mismo el proyecto e invertir 3 millones de dólares para que Nikolich y Wyss-Coray pudiesen montar su propia empresa. La llamaron Alkahest, por la mítica sustancia que los alquimistas del siglo XV creían que tenía el poder de curar todas las enfermedades.

Desde enero de 2014, Alkahest ha acogido a un pequeño número de personas con un grado de Alzheimer entre leve y moderado. “Hasta ahora hemos hecho sesenta infusiones,” me reveló Nikolich, “y no hemos tenido ningún efecto adverso. Esto no es un informe oficial, pero creo que podemos estar tranquilos por lo que respecta a la seguridad.” Comprensiblemente, se mostró reacio a decirme si realmente habían observado mejoras cognitivas importantes. El exceso de optimismo puede ser un peligro en el campo científico. Ya existe un mercado negro de órganos corporales y Wyss-Coray ha recibido más de un correo electrónico ofreciéndole sangre de niño para sus investigaciones. Pero de momento su preocupación es más básica: el abastecimiento. Un simple cálculo muestra que la provisión de plasma joven de todo el planeta solo bastaría para un 3 por ciento de los enfermos de Alzheimer del mundo.

El objetivo último de Alkahest, sin embargo, es una píldora que contenga proteínas sanguíneas purificadas. Puede que solo se necesiten unas cuantas: Nikolich cree que de tres a cinco proteínas sería suficiente. Pero antes de que pudiese continuar, mi impaciencia se desbordó.

“¿Cuanto tiempo?” pregunté
“Es demasiado pronto para decirlo.”

Insatisfecho con su respuesta, hice algunas pesquisas y descubrí que otros calculaban entre quince y veinte años. Casi deseé no haberlo preguntado. Hay algo de descabellado en el hecho de ser a la vez un científico y un familiar de un paciente. Una parte de ti sabe que tienes que dejar las emociones al margen; la otra está furiosa por la indiferencia de la naturaleza a la hora de revelar sus secretos. Pero también descubrí algo mientras investigaba: a comienzos de 2015, una empresa química llamada Grifols invirtió casi 40 millones de dólares en Alkahest por una participación del 45 por ciento de las acciones de la empresa. Victor Grifols, el director general epónimo de la compañía, anunció que la colaboración encararía finalmente “la principal necesidad médica desatendida de este siglo”. Tomé nota de llamar a la compañía dentro de un año, y una vez al año después de la primera llamada.

Mientras, yo estaba ansioso por escuchar las ideas de Nikolich sobre las causas del Alzheimer. Había adoptado un enfoque tan a la izquierda sobre la cura de la enfermedad que me pregunté si era incluso posible clasificarle como un baptista, un tauísta o un E4ísta.

“En realidad no estoy adscrito a ningún campo. Mi intuición me dice que el problema tiene unas raíces muy profundas.” Deseoso de ofrecerme algo constructivo se reclinó contra el respaldo de la silla en la que estaba sentado y rebuscó en una estantería que tenía detrás sacando de ella unos cuantos libros y artículos escritos por otros autores tan poco convencionales como él. Me habló de un grupo de Seattle, Washington, que está estudiando el envejecimiento cerebral en los perros domésticos –el razonamiento justificativo es que dado que los perros comparten nuestro espacio vital y también sucumben a la demencia, puede que tengan una clave que ratones y humanos no tienen. También me habló de una sustancia descubierta en 1964 por unos científicos canadienses en el suelo de la Isla de Pascua llamada rapamicina, que ha demostrado prolongar la vida de los ratones un 14 por ciento.

Entre todas estas fascinantes novedades, sin embargo, Nikolich destacó un mensaje crucial: el objetivo, dijo, no era prolongar la esperanza de vida, sino la esperanza de salud. Porque aunque lleguemos a vivir 150 años, “nadie quiere vivir mucho tiempo como un vegetal”, concluyó abruptamente.

Pero hay quien cree que es una falsa dicotomía. Aubrey de Grey, un excéntrico informático y gerontólogo de la Universidad de Cambridge cree que la única forma de extender la esperanza de salud es extender radicalmente la esperanza de vida humana. Reparar el daño molecular del envejecimiento, afirma, nos permitiría eventualmente vivir unas vidas sanas de cientos, si no miles, de años de duración. Los adultos podrían ser sesentones cronológicamente pero treintañeros biológicamente. Con los avances de la tecnología, la brecha se ampliaría a lo largo de los siglos, con el efecto inducido de erradicar todas las enfermedades relacionadas con la edad, incluido el Alzheimer. En su libro Ending Aging: The Rejuvenation Breakthroughs That Could Reverse Human Aging in Our Lifetime, de Grey predice la llegada de un tiempo en que podría administrársenos una serie regular de vacunas anti-amiloides, no muy diferentes de la serie actualmente estandarizada que nos administran en el curso de nuestra infancia; recibiríamos una especie de ‘inyección de refuerzo’ de algunas de ellas cada tantos años, mientras que otras se nos administrarían solo unas cuantas veces cada siglo de nuestra mucho más extensa vida. Cada vez que tomásemos una de estas vacunas, nuestras células y órganos volverían una vez más a vivir y a funcionar libres de una especie concreta de mala hierba molecular [es decir, placas y nódulos], y volverían literalmente a tener el ilimitado potencial de la juventud.

Muy cerca ya él mismo de los setenta, Nikolich admitía que envejecer de forma sana se está convirtiendo en su obsesión particular. Pero su memoria es tan buena como siempre: a través del brillante resplandor de la pantalla de mi ordenador, recordó las dificultades de criarse en un país satélite del antiguo bloque soviético, y cómo sus padres tuvieron que improvisar juegos de química para educarle acerca de la ciencia y del mundo en general. Ahora, al parecer, el destino les había puesto, a él, a Li Wei y a Wyss-Coray, en condiciones de revivir y realizar una vieja fantasía.

En un sentido menos grandilocuente, hay una lección importante a extraer de los acontecimientos narrados en este capítulo, acertadamente expresados por Alex antes de despedirme de él en Hong Kong. “Para nosotros fue realmente solo una observación de mi abuelo. Si cada cuidador de un paciente que ha sido sometido a este tipo de procedimientos médicos pudiese simplemente documentar un poco más su caso, este ya sería un paso importante. Y esto es muy sencillo, ¿no?”

En el ámbito riguroso e imparcial de la academia, a los indicios anecdóticos se les presta normalmente muy poca atención. Su defecto principal es carecer de ‘control’ experimental –es decir, de medios objetivos de comparación– para minimizar las variables y realzar la objetividad científica. Dependemos de los controles para inferir si dos cosas están causalmente relacionadas. Pero como Alex y Li han demostrado, las anécdotas a veces tienen otro poder. Pueden llevarnos a formular nuevas hipótesis. Pueden coger algo que parece absurdo y utilizarlo con una finalidad creativa. Nadie consideraría seriamente sangrar a los jóvenes para restaurar a los viejos. Y sin embargo, desde el principio había algo valioso oculto en esta idea absurda. Bastó con un pariente perspicaz para ponerla en movimiento.

Fuente: Fragmento del capítulo 15 del libro de Joseph Jebelli En pos de la memoria. La lucha contra el Alzheimer.

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